68 岁的张先生因急性重症胰腺炎术后转入 ICU，机械通气 12 天期间出现高热（Tmax 39.2℃）、脓性痰及氧合指数下降，胸片提示右肺新发病灶。实验室检查显示炎症指标显著升高（WBC 18.5×10⁹/L、PCT 5.8 ng/mL），经验性使用美罗培南 5 天后指标下降不明显。微生物检测证实为产金属 β- 内酰胺酶（MBL）的碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRE）感染，且对头孢他啶 - 阿维巴坦等常用药物耐药，仅对氨曲南 - 阿维巴坦敏感。这一病例并非个例，产 MBL 的 CRE 感染死亡率高、治疗选择有限，而 2025 年 6 月 24 日国家药品监督管理局（NMPA）官网公示获批的辉瑞思福诺（注射用氨曲南阿维巴坦钠），为这类患者带来了新希望。本文将结合流行病学数据、药物机制及临床证据，详解氨曲南阿维巴坦治疗产 MBL 的 CRE 感染的核心价值。

一、产 MBL 的 CRE 感染：流行病学严峻，预后极差

产 MBL 的 CRE 感染已成为临床抗感染领域的重大挑战，其流行特征复杂且死亡率显著高于其他类型 CRE 感染，凸显及时有效治疗的紧迫性。

1. 流行病学特征：菌株分布差异显著，VAP 患者风险高

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2024 年 CHINET 监测数据显示，CRE 产酶类型存在明显菌株差异：78.4% 的碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CR-ECO）和 90.0% 的碳青霉烯耐药阴沟肠杆菌（CR-ECL）产 MBL，而 85.8% 的碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）主要产 KPC 型酶 [1]。从人群分布看，成人 CRE 以产 KPC 为主（70.3% 产 KPC-2），儿童 CRE 则以产 MBL 为主（49.0% 产 NDM）[1]。

在特定临床场景中，呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的 MBL 感染风险尤为突出 ——86.7% 的 VAP 相关 CR-ECO 菌株产 MBL [1]。此外，血液病患者（50.7%）、异基因造血干细胞移植受者（30.4%）肠道定植的 CRE 中，也有较高比例产 MBL [1]，提示特殊人群需加强监测。

2. 预后风险：死亡率居高不下，MBL 感染危害更甚

系统文献综述显示，产 MBL 的 CRE 感染总死亡率达 18.8%-57.0%[2]。意大利一项前瞻性研究进一步证实，产 MBL 的 CRE 所致医院获得性肺炎 / 呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）死亡率最高（41.7%），血流感染（BSI）次之（33.7%）[1]。

更值得警惕的是，产 MBL 的 CRE 所致 BSI 的归因死亡率是产 KPC 的 CRE 的 7 倍（35% vs 5%）[1]；中国回顾性研究也显示，同时产 KPC 和 MBL 的 CRKP 所致 BSI 的 30 天死亡率，比仅产 KPC 的 CRKP 高 23.5%（56.0% vs 32.5%）[2]。这些数据表明，产 MBL 的 CRE 感染危害更严重，亟需有效治疗手段。

二、氨曲南阿维巴坦：创新机制覆盖全酶谱，适配产 MBL 的 CRE 感染

氨曲南阿维巴坦作为国内首个且唯一可单药治疗产 MBL 的 CRE 感染的 β- 内酰胺类 /β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂，其独特的作用机制和广谱抑酶谱，从根本上解决了传统药物对 MBL 菌株无效的难题。

1. 作用机制：双组分协同，破解 MBL 耐药核心

氨曲南阿维巴坦的抗菌机制具有双重协同优势：

• 氨曲南：通过与细菌青霉素结合蛋白（PBP）结合，抑制细胞壁合成导致细菌裂解；其独特单环结构对 MBL（如 NDM、IMP、VIM）高度稳定，不易被水解 [3]。

• 阿维巴坦：属于三乙烯二胺类抑制剂，无 β- 内酰胺酶结构，可有效抑制 A 类酶（ESBL、KPC）、C 类酶（AmpC）及部分 D 类酶（OXA-48），保护氨曲南不被这些酶破坏 [3][4]。同时，阿维巴坦还能结合 PBP2，与结合 PBP3 的氨曲南联用可增强抗菌活性 [3]。

这种组合实现了对 A、B、C、D 四类 β- 内酰胺酶的全面覆盖，尤其针对产 MBL 且合并其他酶（如 ESBL、KPC）的 CRE 菌株，填补了传统药物的治疗空白 [3][4]。

2. 抗菌谱：精准覆盖重症感染，适配 VAP 等临床需求

根据药品说明书，氨曲南阿维巴坦（18 岁及以上患者）在治疗选择有限时，可用于多种产耐药酶的革兰阴性菌感染，尤其适配产 MBL 的 CRE 相关感染：

• 医院获得性肺炎（HAP）/ 呼吸机相关性肺炎（VAP）：覆盖肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌复合群等常见致病菌 [3]，与前文张先生的 VAP 病例治疗需求高度契合。

• 复杂性腹腔内感染（cIAI）：联合甲硝唑可治疗大肠埃希菌、产酸克雷伯菌等引起的感染 [3]。

• 复杂性尿路感染（cUTI）：该适应症已在欧盟获批，为泌尿系统 CRE 感染提供选择 [3]。

三、抗菌活性与 PK/PD：高敏感率 + 稳定达标，保障重症治疗效果

氨曲南阿维巴坦对产 MBL 的 CRE 菌株展现出极高的抗菌活性，且在不同肾功能患者中均能维持稳定的药代动力学 / 药效学（PK/PD）达标率，为重症感染治疗提供可靠保障。

1. 抗菌活性：敏感率超 99%，覆盖多重耐药菌株

全球及国内监测数据均证实，氨曲南阿维巴坦对产 MBL 的 CRE 菌株敏感率优异：

• 2023 年全球多中心研究显示，其对产 MBL 的 CRE 敏感率达 100.0%，对头孢他啶 / 阿维巴坦耐药、多黏菌素 E 耐药的 CRE 敏感率也分别达 98.9%、99.7%[5]。

• 2024 年 CHINET 数据显示，其对产 MBL 的肺炎克雷伯菌敏感率 100%，对产 KPC 型肺炎克雷伯菌敏感率 97%；对 CR-ECO、CR-ECL 的敏感率分别为 92.5%、98.5%[1]。

即使是对 KPC 突变体菌株（如 KPC-33、KPC-79），氨曲南阿维巴坦仍保持高度敏感性，最小抑菌浓度（MIC）范围仅 2/4-4/4 mg/L [4]，体现出强大的耐药突破能力。

2. PK/PD 达标率：全肾功能覆盖，重症患者适配性强

不同肾功能状态的患者使用氨曲南阿维巴坦，其 PK/PD 达标率（PTA）均保持较高水平，尤其适配 ICU 中常见的肾功能异常患者：

• 正常肾功能 HAP/VAP 患者：首次给药间隔 PTA 98.3%，稳态 PTA 98.4%[6]。

• 中度肾功能损害 HAP/VAP 患者：首次给药间隔 PTA 99.9%，稳态 PTA 98.9%[6]。

• 重度肾功能损害 cIAI 患者：首次给药间隔 PTA 99.2%，稳态 PTA 97.5%[6]。

即使是终末期肾病 HAP/VAP 患者，其首次给药间隔 PTA 仍达 96.3%，稳态 PTA 96.6%[6]，表明该药物在重症患者中无需过度调整剂量即可维持有效药效。

四、临床疗效：提升治愈率，显著降低死亡风险

多项 III 期临床研究证实，氨曲南阿维巴坦在治疗产 MBL 的 CRE 感染中，能显著提升临床治愈率，并降低患者死亡风险，尤其在 HAP/VAP 等难治性感染中表现突出。

1. 总体治愈率：非劣于传统方案，难治性感染优势明显

REVISIT III 期研究显示，氨曲南阿维巴坦联合甲硝唑（±MTZ）治疗包含产 MBL 的多重耐药革兰阴性菌（MDR-GNB）感染，总体临床治愈率达 68.4%，与美罗培南联合黏菌素（±COL）的 65.7% 相当 [7]。在不同感染类型中：

• 复杂腹腔感染（cIAI）：氨曲南阿维巴坦组治愈率 76.4%，高于美罗培南组的 74.0%[7]。

• HAP/VAP：氨曲南阿维巴坦组治愈率 45.9%，优于美罗培南组的 41.7%[7]—— 需注意的是，该亚组 64% 患者有既往治疗失败史，仍能实现治愈率提升，体现其对难治性感染的价值 [7]。

针对 APACHE II 评分≥8 的重症患者，氨曲南阿维巴坦组总体治愈率 63.1%，显著高于美罗培南 + 硫酸黏菌素组的 53.8%[8]，进一步证实其在重症人群中的疗效。

2. 死亡率降低：产 MBL 感染中优势显著

在产 MBL 的 GNB 感染治疗中，氨曲南阿维巴坦降低死亡风险的效果更为突出：

• REVISIT 研究中，氨曲南阿维巴坦组 28 天全因死亡率 4%，较美罗培南组的 7% 降低 42.9%；其中 HAP/VAP 患者死亡率 11%，低于美罗培南组的 19%[7]。

• ASSEMBLE III 期研究（针对产 MBL 感染）显示，氨曲南阿维巴坦组 28 天全因死亡率仅 8.3%，而最佳可用疗法（BAT）组达 33.3%，死亡风险降低 75%[9]；同时，氨曲南阿维巴坦组临床治愈率 41.7%，BAT 组则为 0%[9]，凸显其在产 MBL 感染中的不可替代性。

五、安全性与耐受性：不良反应可控，适配长期治疗

氨曲南阿维巴坦在展现优异疗效的同时，安全性与耐受性良好，不良反应发生率低且可控，尤其适合 ICU 重症患者的长期治疗需求。

1. 总体安全性：与传统方案相当，无严重治疗相关不良事件

REVISIT 研究显示，氨曲南阿维巴坦 ±MTZ 组与美罗培南 ±COL 组不良事件总体发生率均为 64%，严重不良事件发生率分别为 19%、18%，重度不良事件发生率分别为 15%、12%，两组差异无统计学意义 [7]。更重要的是，氨曲南阿维巴坦组未报告任何治疗相关的严重不良事件 [7][9]，安全性特征稳定。

2. 不良反应优势：治疗相关反应发生率显著更低

针对 APACHE II 评分≥8 的重症患者，氨曲南阿维巴坦 ±MTZ 组治疗相关不良反应发生率仅 11.0%，较美罗培南 + 硫酸黏菌素组的 23.1% 降低 52.4%[8]。其常见不良反应为贫血、腹泻、低钾血症及暂时性 ALT 升高，多为轻中度，停药后可恢复 [8]，无需因不良反应频繁调整治疗方案。

六、指南共识：国内外一致推荐，确立首选治疗地位

氨曲南阿维巴坦治疗产 MBL 的 CRE 感染的价值，已得到国内外多项权威指南与专家共识的一致推荐，成为临床首选方案。

1. 国内指南：多领域共识，明确首选定位

• 《血液肿瘤患者 CRE 感染的诊治与防控中国专家共识（2025 年版）》：明确推荐氨曲南阿维巴坦作为产 MBL 的 CRE 感染首选治疗方案 [10]。

• 《细菌药物敏感试验执行标准（第三版）（2025 版）》：将其列为产 MBL 的肠杆菌目细菌（大肠埃希菌、克雷伯菌属等）感染的首选治疗方案之一 [10]。

• 《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020 版）》：推荐其用于治疗产 IMP 型 MBL 的 CRE 感染 [11]。

• 《中国 CRE 感染诊治与防控专家共识（2021 版）》：建议产 MBL 的 CRE 感染可使用氨曲南阿维巴坦 [11]。

2. 国际指南：全球认可，适配多重耐药场景

希腊《多重耐药革兰氏阴性菌感染治疗指南（2024 年版）》将氨曲南阿维巴坦列为产 MBL、MBL+KPC 或 MBL+OXA-48 的 CRE 感染的首选治疗方案之一 [11]，进一步印证其全球临床价值。

总结：氨曲南阿维巴坦 —— 产 MBL 的 CRE 感染治疗的关键选择

从 ICU 中张先生的 VAP 病例到大规模流行病学数据，从创新机制到临床疗效，氨曲南阿维巴坦（思福诺）为产 MBL 的 CRE 感染治疗提供了全面解决方案。其核心价值体现在三方面：一是独特机制实现全酶谱覆盖，破解 MBL 耐药难题；二是高敏感率与稳定 PK/PD 达标率，保障重症患者疗效；三是显著提升治愈率、降低死亡风险，且安全性良好。

随着 2025 年 6 月 24 日该药物在华获批，临床医生面对产 MBL 的 CRE 感染（尤其是 HAP/VAP、cIAI 等重症）且治疗选择有限时，可优先考虑氨曲南阿维巴坦。未来，需进一步推广其在特殊人群（如血液病患者、移植受者）中的应用，以降低产 MBL 的 CRE 感染的死亡率，改善患者预后。

参考文献

[1] 2024 年全年中国细菌耐药监测网报告

[2] Kanj SS, Kantecki M, Arhin FF, Gheorghe M. Epidemiology and outcomes associated with MBL-producing Enterobacterales: A systematic literature review. Int J Antimicrob Agents. 2025;65(4):107449. doi:10.1016/j.ijantimicag.2025.107449

[3] 注射用氨曲南阿维巴坦钠说明书（2025 年 06 月 24 日）

[4] Ding L, Shen S, Chen J, et al. Klebsiella pneumoniae carbapenemase variants: the new threat to global public health. Clin Microbiol Rev. 2023;36(4):e0000823. doi:10.1128/cmr.00008-23

[5] Sader HS, Castanheira M, Kimbrough JH, Kantro V, Mendes RE. Aztreonam/avibactam activity against a large collection of carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE) collected in hospitals from Europe, Asia and Latin America (2019-21). JAC Antimicrob Resist. 2023;5(2):dlad032. Published 2023 Mar 22. doi:10.1093/jacamr/dlad032

[6] Xie R, Rogers H, Chow JW, Soto E, Raber SR. Population pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling to optimize aztreonam-avibactam dose regimens for adult patients. Antimicrob Agents Chemother. 2025;69(8):e0195024. doi:10.1128/aac.01950-24

[7] Carmeli Y, Cisneros JM, Paul M, et al. Aztreonam-avibactam versus meropenem for the treatment of serious infections caused by Gram-negative bacteria (REVISIT): a descriptive, multinational, open-label, phase 3, randomised trial. Lancet Infect Dis. 2025;25(2):218-230. doi:10.1016/S1473-3099(24)00499-7

[8] Yuan J, et al. Presented at: IDWeek 16-19 October 2024 Los Angeles, CA.

[9] Daikos, George L et al. Aztreonam-avibactam for the treatment of serious infections caused by metallo-β-lactamase-producing Gram-negative pathogens: a Phase 3 randomized trial (ASSEMBLE). JAC-antimicrobial resistance vol. 7,4 dlaf131. 28 Jul. 2025

[10] 血液肿瘤患者碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）感染的诊治与防控中国专家共识（2025 年版）. 中华血液学杂志. 2025,46 (6): 390-402.

[11] 中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识编写组，中国医药教育协会感染疾病专业委员会，中华医学会细菌感染与耐药防控专业委员会。中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志，2021，101 (36):2850-2860. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20210219-00438

发布于：河北省